Con los iberos existió como Bolskan y hoy en día se conservan monedas acuñadas en esta ciudad en aquel periodo, siendo ocupada en la época prerromana por los ilergetes.

Durante la denominación romana se denominó Osca y perteneció a las provincias Citerior, Celtiberia y Tarraconense. Fue elegida como lugar de residencia y centro de operaciones de Quinto Sertorio, quien estableció un senado de 300 miembros y creó la Academia de Latinidad, de la cual se considera descendiente la Universidad Sertoriana de Huesca, la cual fue una de las primeras en España; sin embargo, desapareció en 1845. Con los visigodos la ciudad fue erigida como obispado, sufragáneo de la Archidiócesis de Tarragona. Fue conquistada por los árabes en el año 719 bajo pacto o capitulación, y tras la desmembración del califato cordobés formó parte de la Taifa de Zaragoza.